結直腸腺瘤（CRA）是結直腸癌最主要的癌前病變，現多采用內鏡下切除治療。但鏡下切除并不降低CRA的再復發率，仍需進行密切隨訪。目前未有公認、療效確切的預防CRA復發的標準治療方案。參白顆粒是由苦參、白花蛇舌草、黨參和麩炒白術等組成的中藥復方，基礎研究證實其具有良好的抑制CRA發生及發展癌變的作用。發表于中醫藥權威期刊Phytomedicine的多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照的臨床研究則為參白顆粒用于CRA術后患者，降低CRA復發率提供了高級別的證據。該研究結果表明參白顆粒可顯著降低CRA患者術后復發率，減少結直腸癌的發病風險，且安全性良好。

論文ID

題目：Efficacy and safety of Shenbai Granules for recurrent colorectal adenoma: A multicenter randomized controlled trial

譯名：參白顆粒治療復發性結直腸腺瘤的有效性和安全性：一項多中心隨機對照試驗

期刊：Phytomedicine

IF：7.9

發表時間：2024.3.11

鏈接：https://doi.org/10.1016/j.phymed.2024.155496

圖1 圖文摘要

研究背景

結直腸癌是全球范圍內最常見的癌癥之一，其發病率位居第三，約占所有癌癥病例的10%，同時也是與癌癥相關死亡的第二大主要原因。據中國國家癌癥中心2024年的統計數據，我國結直腸癌的發病率在過去幾十年呈現出明顯的上升趨勢。值得注意的是，幾乎所有的散發性結直腸癌均起源于結直腸腺瘤（CRA)。內鏡下切除是治療CRA的主要手段，但鏡下切除后仍具有較高的CRA復發風險。多種化學預防藥物，包括阿司匹林、非甾體抗炎藥、茶多酚、小檗堿、維生素D和鈣等，被報道在預防異時性結直腸腫瘤以及減少CRA術后復發方面具有一定的療效。然而，這些藥物的長期效果和安全性尚未得到充分驗證，并且可能伴隨有副作用，因此并不適合作為一般風險人群的預防手段。

癌毒病機理論認為，脾氣虧虛、濕熱蘊結、癌毒內生是CRA發生的核心病機，虛、濕、熱、毒等病理因素相互作用、膠結不解，與CRA復發密切相關。參白顆粒是程海波教授在癌毒病機理論指導下，結合臨床經驗總結而創制的，專門用于防治結直腸癌前病變的中藥復方。方中以苦參和白花蛇舌草為君，清熱解毒除濕，防邪蘊聚生變；黃連增強清解之力；黨參、麩炒白術和生薏苡仁則功在健脾益氣化濕，恢復中焦的運化傳導；醋烏梅澀腸止瀉，炮姜溫中補虛，適當制約君藥的苦寒之性。全方君臣佐使，攻補兼施，寒熱并用，共奏清熱解毒、健脾祛濕之功。前期研究表明，參白顆粒通過多種機制抑制CRA形成及癌變。盡管參白顆粒在臨床上已有多年的應用經驗，但其在預防CRA復發方面的臨床療效和安全性尚未得到充分評估。

為科學評價參白顆粒預防CRA復發的有效性和安全性，在國家重點研發計劃“中醫藥現代化”專項的支持下，由南京中醫藥大學程海波教授牽頭設計，組織南京中醫藥大學附屬醫院、上海中醫藥大學附屬龍華醫院、廣東省中醫院、首都醫科大學附屬北京友誼醫院、廣州中醫藥大學第一附屬醫院、海軍軍醫大學附屬長海醫院、南京醫科大學第一附屬醫院、上海中醫藥大學附屬曙光醫院和華西醫院循證醫學中心，共10家單位的專家共同開展了全國多中心隨機對照臨床研究，為參白顆粒在CRA防治中的應用提供了更為確切的證據支持。

研究方法

該研究為前瞻性多中心、雙盲、隨機對照臨床試驗（臨床研究注冊號：NCT03616444），研究共納入400例符合條件的CRA患者，入選標準包括近期接受了高質量的內鏡檢查并診斷為CRA，所有檢出的息肉均完整切除并評估等。所有患者按照1:1的比例隨機分配至參白顆粒治療組和安慰劑對照組。兩組均在隨機分組后1月內開始服用研究藥物，每日兩次，連續3個月為一個療程。第二個療程則在第二年的前3個月進行。所有患者均治療兩個療程，并接受兩年隨訪，在隨訪期間每年進行一次腸鏡檢查。研究主要結局為兩年隨訪期間在修訂后ITT（mITT）人群中新檢出至少1個CRA的患者比例。次要結局為新檢出無蒂鋸齒狀病變和其他特定息肉樣病變的患者比例。

研究結果

患者人口統計學及臨床特征

來自8個分中心醫院的400例患者按1:1比例隨機分配至參白顆粒治療組（200例）和安慰劑對照組（200例），兩組的中位隨訪時間均為25個月，最終治療組有167例，對照組169例患者納入分析。治療組的平均年齡為55.4歲，男性比例為63.0%，對照組的平均年齡為55.6歲，男性比例為65.0%。兩組均有55%的患者為高風險CRA。兩組的基線人口統計學、臨床和結直腸息肉樣病變特征比較差異均無統計學意義，具有可比性。

參白顆粒可顯著降低CRA復發率，且結果具有穩健性

治療兩個療程后，基于mITT人群的主要療效分析結果顯示，治療組中71例患者有CRA復發，對照組中99例患者有CRA復發，治療組的CRA復發率顯著降低（OR：0.47，95% CI：0.29-0.74，P = 0.001）。在敏感性分析中，基于卡方檢驗的結果與主要療效分析一致，治療組的CRA復發率較對照組顯著降低（P = 0.046）。在另一項敏感性分析中，除了最極端的情況外（治療組的缺失結局填補為“隨訪期間均檢測到CRA”，對照組的缺失結局均填補為“隨訪期間未檢測到CRA”），其余三種結局填補方法的結果顯示，治療組的CRA復發率低于對照組，差異均具有統計學意義。此外，補充分析中Log-rank檢驗也表明，與對照組相比，治療組的累積CRA復發風險顯著降低（P = 0.003），并且治療組的中位CRA檢出時間較對照組明顯延長（29個月VS. 24個月）。

參白顆粒可顯著降低80%的鋸齒狀病變發生風險

在mITT人群中，治療組在隨訪期間檢出鋸齒狀病變的患者有3例，對照組中有14例患者發生鋸齒狀病變，檢出率分別為1.8%和8.3%，治療組發生鋸齒狀病變的患者比例顯著低于對照組（OR：0.20，95% CI：0.06-0.72，P = 0.013），表明參白顆粒可以顯著降低鋸齒狀病變的發生，對于減少息肉經鋸齒狀途徑癌變的風險具有重要意義。

圖2 隨訪期間在mITT人群中息肉樣病變的檢出率

圖3 敏感性分析

圖4 補充分析

參白顆粒不良反應輕微，安全性良好

治療組和對照組在不良事件和不良反應，以及服藥后血常規、尿常規和肝腎功能的異常結果方面，比較均無明顯差異，并且在研究藥物治療期間未有肝腎功能受損等嚴重不良事件發生。治療組有9例患者發生不良反應，包括腹瀉、腹痛、腹部不適、惡心嘔吐、非特異性頭暈和疲乏；對照組有8例患者發生不良反應，包括腹瀉、腹部不適和疲乏。所有報告的不良反應均為1級。所有患者均未因不良反應退出研究，說明不良反應是比較輕微且可耐受的。總體而言，參白顆粒具有較好的安全性。

討論

CRA復發在腸鏡術后的隨訪中是常見事件，其復發比例為24% ~ 46%，高風險CRA復發的比例為4% ~ 10%。先前的研究顯示，阿司匹林、非甾體抗炎藥和鈣劑等在預防CRA復發方面具有一定作用，然而也有一些研究結果并不支持這些結論。

參白顆粒是基于癌毒病機理論的中藥復方。從藥理學的角度來看，苦參和白花蛇舌草提取物均具有抗腫瘤、抗炎、免疫調節等藥理活性；黃連則可以調節腸道微生物并干預多種信號通路，從而減輕腸道炎癥；黨參、麩炒白術和生薏苡仁具有改善胃腸道功能和調節免疫的功能。另外，研究中還采用超高效液相色譜-四極桿軌道阱質譜聯用儀鑒定了參白顆粒中的64種化學成分，表明參白顆粒可以通過多種藥理途徑影響CRA的發生發展。

這項研究是第一個國際注冊的關于中醫藥減少復發性CRA的前瞻性研究。結果表明，參白顆粒在預防CRA復發方面表現出色，相較于過去的化學預防藥物，其療效顯著（減少CRA復發率16.07%），安全性高，采用天然植物炮制，避免了化學藥物的潛在副作用。同時對于那些由于各種原因不宜進行腸鏡檢查的患者，參白顆粒治療成為了一個更理想的選擇。

論文作者

論文共同第一作者為南京中醫藥大學2020級博士研究生倪明欣、2021級博士研究生張燁及2021級碩士研究生孫珍珍，南京中醫藥大學程海波教授、南京中醫藥大學附屬醫院凌亭生主任以及四川大學華西醫院中國循證醫學中心李玲副研究員為該論文共同通訊作者。