近日，南京中醫藥大學醫學院楊燁、顧春艷教授團隊的挖掘毒性中藥腫瘤治療潛力、惡性腫瘤中蛋白翻譯后修飾等一系列原創性成果，連續發表于國際知名學術期刊Pharmacology & Therapeutics （中科院醫學一區，IF: 11.99）、Experimental Hematology & Oncology（中科院醫學一區，IF: 9.4）和Advanced Science （中科院一區，IF: 14.3）。

2024年11月29日，南京中醫藥大學楊燁、顧春艷教授課題組在Pharmacology & Therapeutics期刊在線發表題為“Exploring the landscape of post-translational modification in drug discovery”的綜述。翻譯后修飾（PTMs）在增加蛋白質的多樣性、參與多種分子調控機制等方面具有重要作用，其失調通常與多種疾病密切相關。在醫藥發展歷史進程中，靶向PTMs的藥物，如：激酶抑制劑、表觀遺傳藥物和蛋白質水解靶向嵌合體等為促進人類健康發展做出了重大貢獻。在藥物開發中，對PTMs的關注將眾多研究者們引入了精準醫療和個性化醫療的新時代，從而實現對傳統藥物局限性的不斷突破。然而，當前在藥物發現領域，研究者們對PTMs的理解仍缺乏全面的框架體系。該文章系統性地提出了針對PTMs的藥物設計策略，包括直接靶向PTMs過程中的酶、靶向修飾的底物蛋白、干預底物蛋白和PTMs酶相互作用和利用多功能分子調節修飾水平的方法。此外，文章還總結了針對這些策略的最新藥物研發成果，分析了相關分子的優勢和不足之處，為后續藥物開發提供了堅實的理論依據。該綜述揭示了PTMs在藥物發現及精準醫療中的重要性，為未來的藥物研發與治療策略制定提供了嶄新的視角。

博士研究生曹宇昊為該論文第一作者，楊燁教授、顧春艷教授、藥學院李念光教授和青年教師孫善亮為共同通訊作者。南京中醫藥大學為第一通訊單位。該研究獲得國家自然科學基金（82274000、82173849和82103985）、江蘇省高等學校重點學科發展（中西醫結合）基金等項目資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2024.108749

2024年11月22日，Experimental Hematology & Oncology期刊在線發表醫學院楊燁、顧春艷教授課題組題為“CUL4A-DDB1-circRFWD2 E3 ligase complex mediates the ubiquitination of p27 to promote multiple myeloma proliferation”的文章。此項研究是繼該團隊首次證明RFWD2是高危多發性骨髓瘤（MM）的治療靶點后（Leukemia, 中科院醫學一區），發現一種可編碼環狀RNA——circRFWD2 （hsa_circ_0015361）在MM細胞中表達，并且MM外周血樣本中circRFWD2水平的升高與MM患者不良預后密切相關。研究進一步發現其編碼蛋白circRFWD2_369aa進入骨髓微環境影響細胞中p27表達水平，繼而證實了circRFWD2_369aa可以與CUL4A、DDB1形成E3連接酶復合物調控MM細胞中p27的泛素化水平，探索其促進MM細胞惡性增殖的潛在機制。文章從全新視角提出環狀RNA發揮功能作用的途徑，加深了當前研究對MM發病機制的理解，揭示了circRFWD2（hsa_ circ_0015361）作為一種新的生物標志物的潛力，有利于提高診斷的敏感性及特異性，為MM精準治療和預后評估提供了新的思路。

博士研究生閔捷為該論文第一作者，顧春艷教授、楊燁教授為共同通訊作者。南京中醫藥大學為第一通訊單位。該研究獲得國家自然科學基金（82173849和82274000）、江蘇省高等學校重點學科發展（中西醫結合）基金等項目資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s40164-024-00582-8

2024年12月11日，南京中醫藥大學楊燁、顧春艷教授團隊聯合藥學院李念光教授團隊及上海市靜安區閘北中心醫院周帆教授團隊在Advanced Science期刊在線發表題為“PNPO-mediated Oxidation of DVL3 Promotes Multiple Myeloma Malignancy and Osteoclastogenesis by Activating the Wnt/β-catenin Pathway”的文章。

MM的復發難治與其所處的骨髓微環境息息相關，當前MM治療仍缺乏既可抑制MM細胞增殖也可緩解骨破壞的有效靶點。該研究將“以毒攻毒”治療惡性腫瘤的中醫藥理論作為指導方針，應用傳統毒性中藥來源、具有抗腫瘤活性的天然化合物——雷公藤紅素（Celastrol，Cel）為探針，綜合運用高通量高靈敏蛋白芯片、蛋白質譜等現代科學技術，篩選并鑒定了與MM細胞異常增殖及骨破壞相關的致癌基因PNPO（Pyridoxine-5'-phosphate oxidase，磷酸吡哆醇氧化酶）。研究首次揭示并驗證了PNPO氧化dishevelled 3（DVL3）蛋白M282位點增強其與GSK3β的結合，減少β-catenin的泛素化降解，從而異常激活Wnt/β-catenin信號上調MYC基因表達，增強MM細胞增殖能力的作用機制。此外，該研究基于PNPO主要活性位點R95/K117開展老藥新用的篩選，發現促血小板生成素受體激動劑艾曲波帕（Eltrombopag，Elt）可通過靶向PNPO降低其對DVL3的氧化作用，并在細胞、動物乃至臨床MM患者的應用中均呈現出良好的抑腫瘤作用。此項研究立足于傳統中醫藥理論，聚焦前沿研究領域，挖掘了MM治療的新靶標以及Elt應用于MM臨床治療的新策略。

青年教師鄧振東為該論文第一作者，顧春艷教授、楊燁教授、藥學院李念光教授和上海市靜安區閘北中心醫院周帆教授為共同通訊作者。南京中醫藥大學為第一通訊單位。該研究獲得國家自然科學基金（82173849）、江蘇省高等學校重點學科發展（中西醫結合）基金等項目資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202407681