2025年1月22日，南京中醫藥大學程海波/孫東東教授團隊，聯合南京大學孫洋教授團隊、安徽醫科大學沈玉先教授團隊在國際知名學術期刊Advanced Science（Adv Sci，Q1，IF=14.3）在線發表了題為Targeting MAPK14 by Lobeline Upregulates Slurp1-Mediated Inhibition of Alternative Activation of TAM and Retards Colorectal Cancer Growth的最新研究成果。

中醫藥學歷經千年沉淀，蘊含著無盡智慧，然而其科學內涵仍待我們深度挖掘。如何利用現代科學解讀中醫藥學原理是擺在每一位中醫藥人面前的重要課題。半邊蓮（Lobelia chinensis Lour.）是臨床用于結直腸癌等腫瘤治療的代表性“清熱解毒”中藥之一，但其活性成分山梗菜堿（Lobeline，洛貝林）的具體抗癌機制仍不完全清楚。

研究人員首先在結直腸癌CRC荷瘤小鼠與人CRC類器官上探究了Lobeline的抑瘤活性，接著運用scRNA-seq技術解析Lobeline抗腫瘤的作用機制，發現Lobeline促進TAM向M1樣TAM極化，并抑制它們向M2樣TAM極化；使用TRAP技術尋找Lobeline的靶標蛋白，通過ITC、分子對接、定點突變證實MAPK14是Lobeline的作用蛋白。采用敲低和過表達實驗，結合熒光素酶檢測等技術手段，發現Lobeline 靶向MAPK14，阻止其核易位，降低磷酸化p53水平，增強SLURP1轉錄，通過MAPK14/p53/Slurp1信號通路調節TAMs極化。最后，研究人員將Lobeline和PD-1抗體聯用，發現較接受Lobeline或PD-1抗體單一治療的小鼠表現出更好的抗腫瘤效果，同時聯合治療組M1巨噬細胞上調，M2巨噬細胞下調。上述研究表明，使用Lobeline重塑免疫抑制微環境可能是一種很有前途的CRC治療策略。

 半邊蓮活性成分山梗菜堿抗結腸癌機制示意圖

研究人員通過將單細胞多組學和靶標確證技術相結合，闡明了山梗菜堿可直接靶向MAPK14進而調控p53/Slurp1信號通路促進腫瘤相關巨噬細胞（TAM）向抗腫瘤表型轉變，發揮抑制結直腸癌生長的作用。該研究不僅揭示了臨床常用清熱解毒中藥半邊蓮活性成分山梗菜堿的直接抗癌作用靶標，為合理運用含有半邊蓮的抗結直腸癌復方提供了科學依據，初步闡釋中藥“清熱解毒”抗腫瘤科學內涵；同時為天然產物及中藥活性小分子的靶標確證提供了一種可操作的研究范式，進一步豐富了“藥效評價-靶細胞確認-靶標識別-生物學功能確證”的中藥活性成分機制研究的新模式。

趙明霞博士、周莉莎博士生和張欽暢博士生為該論文的第一作者，南京中醫藥大學程海波教授/孫東東教授、南京大學孫洋教授和安徽醫科大學沈玉先教授為該論文的通訊作者。該研究獲得了國家重點研發計劃、國家自然科學基金以及南京中醫藥大學中醫癌毒病機“揭榜掛帥”專項等項目資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202407900